Quê gốc của Mạc Cảnh Huống ở làng Cổ Trai, huyện Nghi Dương, phủ Kinh Môn, trấn Hải Dương xưa (nay thuộc xã Ngũ Đoan, huyện Kiến Thụy, thành phố Hải Phòng), vốn là đất phát tích của nhà Mạc. Trong khi đất khởi tổ của dòng họ Mạc ở xã Cao Đôi, huyện Bình Hà, trấn Hải Dương, nay là thôn Long Động, xã Nam Tân, huyện Nam Sách, tỉnh Hải Dương.

Đại Nam liệt truyện tiền biên cũng có những dòng ghi chép về thân thế của Mạc Cảnh Huống: “Cảnh Huống người huyện Nghi Dương, thuộc Hải Dương, là em Khiêm Vương Mạc Kính Điển. Bà Hiếu Văn hoàng hậu (tức Mạc Thị Giai) là cháu gọi Mạc Cảnh Huống bằng chú. Năm Mậu Ngọ (1558), mùa đông, Thái Tổ (tức Nguyễn Hoàng) vào Nam trấn thủ Thuận Hóa. Cảnh Huống đem gia quyến đi theo, làm quan đến Thống binh, tham mưu trong màn trướng, giúp việc lúc khai quốc” (Bản dịch, Nhà xuất bản Thuận Hóa, Huế, 1993 tập 1, trang 81).

Mạc Cảnh Huống tên húy là Lịch, xuất thân trong hoàng tộc nhà Mạc, là con út của Thái tông Mạc Đăng Doanh và thứ phi Đậu Thị Giang, xét theo thứ bậc thì Mạc Cảnh Huống đứng sau Hiển Tông Mạc Phúc Hải, Ninh Vương Mạc Phúc Tư, Khiêm Vương Mạc Kính Điển và Ứng vương Mạc Đôn Nhượng.

Theo gia phả của chi phái họ Mạc (sau đổi thành họ Nguyễn Trường dưới thời Tây Sơn) ở làng Trà Kiệu, xã Duy Sơn, huyện Duy Xuyên, tỉnh Quảng Nam thì Mạc Cảnh Huống đã đưa gia quyến vào Thuận Hóa năm 1568 theo Nguyễn Hoàng. Lịch sử cũng như gia phả dòng họ Mạc không cho biết nhiều thông tin tại sao một người vốn xuất thân từ hoàng tộc nhà Mạc lại chọn con đường phò tá một nhân vật vốn thuộc phía đối địch với nhà Mạc như Đoan Quận Công Nguyễn Hoàng. Mạc Cảnh Huống cũng như anh ruột mình là Khiêm vương Mạc Kính Điển (?-1580), có tài năng trong lĩnh vực quân sự. Sau khi nhà Mạc thất thủ, người con gái của ông là quận chúa Mạc Thị Giai rời bỏ quê hương vào đất phương Nam lúc 15 tuổi, vào năm 1593 để tìm người chú ruột là Mạc Cảnh Huống. Có lẽ quận chúa Mạc Thị Giai đã đưa người em gái của mình là quận chúa Mạc Thị Lâu cùng vào Đàng Trong vào dịp này.